Загадочные тромбы. Плохие и хорошие новости об осложнениях после вакцинации AstraZeneca

Странное жизнеугрожающее состояние носит сложное название тромбоз синусов твердой мозговой оболочки (ТСТМО). Оно возникает, когда из-за сгустков крови перекрываются определенные вены, отводящие кровь от мозга. В результате нарушается нормальный дренаж, что может в худшем случае приводить к так называемому отеку мозга. Без своевременной диагностики это состояние опасно для жизни. ТСТМО был известен и до начала антиковидной прививочной кампании, но встречалась эта патология крайне редко: ее частота в европейской популяции составляет 3-4 случая на миллион человек в год. Для сравнения, тромбоз глубоких вен (ТГВ) – одно из самых распространенных расстройств, связанных с нарушением венозного кровотока, ежегодно диагностируется с частотой от 800 до 3000 случаев на миллион. Сам по себе ТГВ не угрожает жизни, однако сформировавшиеся в нижних конечностях тромбы могут отрываться, с током крови попадать в другие части организма и перекрывать сосуды. Нередким следствием ТГВ является легочная тромбоэмболия – закупорка легочной артерии, каждый год убивающая в Европе около 40 тысяч человек.

За первые несколько месяцев вакцинации от COVID-19 европейские врачи заметили резкое увеличение числа случаев ТСТМО, выходящее за рамки статистически вероятного. Например, только в Германии к 27 марта среди привитых вакциной от AstraZeneca был выявлен 31 пациент с этим осложнением. В других европейских странах наблюдалась схожая картина, и в итоге в районе 15 марта сразу несколько государств заявили, что временно приостанавливают вакцинацию астразенековским препаратом. Уже 18 марта Европейское медицинское агентство (ЕМА) выпустило заявление, в котором признало, что применение вакцины может быть связано с этой редкой патологией, но подчеркнуло, что польза от вакцинации по-прежнему намного перевешивает возможные риски и призвало продолжить прививочную кампанию. Часть государств-членов ЕС возобновило вакцинацию, другие же предпочли подождать новых данных от исследователей, которые могли бы прояснить природу странного феномена. И они появились.

Сочетание несочетаемого

Беспокойство врачей и ученых, наблюдающих за ходом вакцинации, вызвал не только сам факт увеличения частоты редкого расстройства, но еще и сочетание ТСТМО с другой патологией под названием тромбоцитопения. Этим термином обозначают резкое сокращение уровня тромбоцитов – элементов крови, отвечающих за свертывание. Чем их меньше, тем хуже способность крови к свертыванию, а значит, выше риск кровотечений. То есть у пациентов, попавших во внимание врачей, одновременно наблюдались две противоположные по смыслу патологии: одна, связанная с увеличением свертываемости крови, а другая – с уменьшением. Это кажется абсурдом, но в действительности такое парадоксальное сочетание, во-первых, было известно медикам и раньше, а во-вторых, именно оно дает ключ к пониманию механизма, приводящего к жизнеугрожающим осложнениям.

Первая гипотеза, которая появилась в экспертном сообществе вскоре после появления новостей о пациентах с ТСТМО и тромбоцитопенией, акцентировала внимание на сходстве между новым расстройством и ДВС-синдромом. Аббревиатура ДВС расшифровывается как «диссеминированное внутрисосудистое свертывание», то есть образование тромбов в сосудах по всему телу. При ДВС-синдроме у пациентов одновременно со множественными тромбозами уменьшается количество тромбоцитов, что приводит к кровотечениям. Очень грубо, патогенез ДВС-синдрома связан с тем, что на начальном этапе у человека образуются многочисленные тромбы, на формирование которых тратится бОльшая часть плавающих в крови тромбоцитов. В итоге их не хватает для того, чтобы предотвращать возможные внутренние кровотечения.

ДВС-синдром может развиваться как следствие разных состояний – от рака до нарушений беременности и обширных травм, которые приводят к тому, что в кровь попадает большое количество веществ, активирующих процессы свертывания. По этой причине ДВС-синдром чаще начинается резко – например, у пациентов с сильными повреждениями после аварии. В случае же подозрительного расстройства, которое связывают с вакциной от AstraZeneca, первые симптомы – обычно головная боль, нарушения зрения или кровоподтеки на коже – появлялись в течение 4-16 дней после прививки. Такая клиническая картина намного больше похожа на другую известную врачам патологию, а именно ГИТ, гепарин-индуцированную тромбоцитопению. При этом состоянии количество тромбоцитов в крови пациента падает в ответ на введение гепарина, наверное, самого известного препарата, препятствующего свертыванию крови.

Основная гипотеза

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения бывает двух типов. Патология первого типа более распространена, проявляется в первые дни после назначения препарата, и уровень тромбоцитов при этом состоянии падает несильно, примерно на 30%, после чего постепенно возвращается к норме. ГИТ1, вероятно, связана с прямым действием гепарина на тромбоциты: это вещество активирует их, заставляя слипаться друг с другом и прикрепляться к различным поверхностям, например, стенкам сосудов. Кроме того, активированные тромбоциты запускают цепочку реакций с выбросом различных веществ, дополнительно способствующих формированию кровяного сгустка.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения второго типа (ГИТ2) встречается намного реже, и в ее основе лежит иммунологический процесс, а именно образование антител к комплексу гепарина с белком-цитокином под названием тромбоцитарный фактор-4 (ТФ4). Это один из белков, которые выделяются активированными тромбоцитами и работают на повышение эффективности свертывания. ТФ4 прочно связываются с гепариноподобными молекулами, присутствующими на стенках кровеносных сосудов, физически мешая им функционировать. Такие гепариноподобные молекулы – часть системы антикоагуляции (антисвертывания крови) организма, которая находится в сложном динамическом балансе с системой коагуляции. В норме после того, как формирование кровяных сгустков в поврежденном месте завершено, баланс сдвигается в сторону антикоагуляции, новые тромбоциты не активируются.

ТФ4 связываются как с гепариноподобными веществами, синтезируемыми в организме, так и с собственно гепарином, который сходен с ними по структуре. По не до конца ясным причинам иммунной системе некоторых пациентов такие комплексы ТФ4 с гепарином крайне не нравятся, и она вырабатывает против них защитные белки-антитела. Они представляют собой молекулы в форме буквы Y: рожки игрека отличаются у каждого антитела и узнают чужеродные фрагменты (или то, что иммунная система сочла чужеродным), а основания игреков одинаковы внутри одного типа антител и служат приманкой для других компонент иммунной системы, а также взаимодействуют с рецепторами многих клеток. В случае гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2 типа основания антител, налипших на комплексы гепарин-ТФ4, соединяются с определенными рецепторами на тромбоцитах (хотя тромбоциты – это не клетки, а их фрагменты, рецепторы у них работают точно так же) и активируют их. Результат – образование тромбов не там, где это необходимо – например, в месте повреждения сосуда, – а по всему телу.

Доказательства

Специфические антитела образуются не мгновенно. В среднем, при первой встрече с чужеродным агентом на этот процесс требуется от 6 до 14 дней – и именно в этот период у пациентов, получивших вакцину от AstraZeneca, проявлялись первые признаки тромбоза синусов твердой мозговой оболочки. Более того, уже через несколько дней после того, как немецкий институт Пауля Эрлиха (ведомство, отвечающее за исследование и допуск вакцин в Германии) впервые объяснил, о какой патологии идет речь – до этого новости ограничивались сообщениями о тромбозах неясной этиологии – международная группа исследователей под руководством специалиста по трансфузионной медицине Андреаса Грайнахера из Университетского госпиталя Грайфсвальда представила доказательства, что у пациентов развилось заболевание, максимально похожее на ГИТ2.

Грайнахер и его коллеги около тридцати лет занимаются гепарин-индуцированными тромбоцитопениями, а также аутоиммунными тромбопениями, которые дают аналогичную клиническую картину с патологической активацией тромбоцитов через ТФ4 и антитела без введения гепарина. За это время они разработали специфические тесты для выявления таких аутоантител и определения патологической активации тромбоцитов. Более того, ученые сообщили, что создали тест, способный отличить классическую гепарин-индуцированную тромбоцитопению второго типа (как вызванную гепарином, так и аутоиммунную) от тромбоцитопении, возникшей после прививки вакциной от AstraZeneca. Очевидно, что у вакцинированных триггером служит не гепарин: вероятнее всего, здесь имеет место аутоиммунная реакция, спровоцированная каким-то связанным с вакцинацией фактором.

Грайфсвальдские медики исследовали кровь пациентов со странным расстройством, развившимся после прививки астразенековской вакциной, и обнаружили в ней антитела, активирующие тромбоциты. Тест на чрезмерную активацию тромбоцитов также оказался положительным. Пока эти результаты не опубликованы, однако исследователи сообщили, что в ближайшее время планируют отправить статью с их описанием в научный журнал.

На основании разработок Грайнахера и коллег немецкое Общество изучения тромбозов и гемостаза выпустило рекомендации по диагностике и лечению пациентов с таким осложнением. В них прописаны тесты, которые необходимо провести, чтобы исключить или подтвердить ГИТ-подобную патологию. До момента, пока аутоиммунная реакция не будет исключена, больным нельзя давать гепарин – типичное лекарство при тромбозах, особенно нефракционированный, так как такой препарат содержит более длинные молекулы, связывающие большее количество тромбоцитарного фактора 4, а значит, эффективнее провоцирующие патологическую аутоиммунную реакцию.

В качестве альтернативы предлагаются другие антикоагуляционные препараты, дополненные высокими дозами иммуноглобулинов, то есть смеси антител, выделенных из плазмы доноров. Терапия иммуноглобулинами нередко используется для смягчения симптомов аутоиммунных заболеваний. Досконально механизм, а точнее, механизмы, действия неизвестны, но предполагается, что как минимум один из них связан с тем, что с чужими антителами в организме оказывается множество оснований игреков – той части молекулы антитела, которую узнают рецепторы многих важных клеток, в том числе иммунных. В буквальном смысле физически забивая доступные рецепторы, внешние иммуноглобулины не дают связываться с этими рецепторами аутоантителам, блокируя развитие патологической реакции. Похожий лечебный алгоритм используют у пациентов с ГИТ второго типа.

Пока неизвестные факторы

Если данные немецких медиков подтвердятся, у ученых появится четкое направление, в котором необходимо работать, чтобы детально разобраться в природе патологии, которая возникает у некоторых пациентов, получивших вакцину от AstraZeneca. Хотя сейчас уже почти никто не сомневается, что между вакцинацией и тромбозом синусов твердой мозговой оболочки, сопровождаемым падением числа тромбоцитов, есть связь, по-прежнему неясно, почему эта патология развивается только у конкретных людей. Большинство пациентов – женщины от 20 до 55 лет, но это как раз неудивительно: женщины в целом входят в группу риска как по развитию тромбозов, так и по вероятности развития аутоиммунных заболеваний. Сосудистые осложнения связывают с работой эстрогенов, женских половых гормонов, а повышенную склонность к аутоиммунным болезням – женщины составляют около 80% пациентов, у которых они обнаруживаются – с большей активностью иммунитета. Можно сказать, что это побочное явление лучшей способности женщин защищаться от патогенов.

Но средняя частота ТСТМО с одновременной тромбоцитопенией у женщин на сегодняшний день – порядка 1 случая на 100 тысяч привитых, то есть существуют еще какие-то факторы, повышающие риск лишь для некоторых из них. В первую очередь под подозрение попадают факторы, которые увеличивают общий риск тромбозов, в том числе, прием оральных контрацептивов, недавняя беременность, курение. Но, возможно, играют роль некие генетические особенности и/или анамнез, например, развитие подобных патологий в прошлом. Также неясно, какой именно из компонентов вакцины служит триггером патологического процесса. Это может быть аденовирус шимпанзе, используемый как вектор, доставляющий ген спайк-белка коронавируса в клетки, собственно спайк-белок, продуцируемый в клетках после вакцинации или какое-то сопутствующее вещество. Кроме того, реакция может развиться как ответ на попадание в организм высоких концентраций вируса-вектора – подобного рода аутоиммунные расстройства в некоторых случаях бывают следствием вирусных инфекций. Но что бы ни являлось провоцирующим фактором, он срабатывает только у отдельных людей, очевидно, из-за каких-то их индивидуальных особенностей.

Еще один неясный момент – почему тромбозы локализуются именно в синусах твердой мозговой оболочки. Впрочем, такая избирательность встречалась и раньше: в научной литературе описаны случаи, когда последствием гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2 типа оказывался именно ТСТМО.

Но независимо от того, каков окажется точный механизм развития этой патологии, уже сейчас врачи умеют хорошо справляться с ней. Для того чтобы терапия была успешной, важно обратиться за помощью как можно раньше. Первые признаки ГИТ-подобной патологии типично начинают появляться приблизительно с четвертого дня после вакцинации любой дозой. Симптомы включают сильную головную боль, особенно в районе глаз и затылка, которая не снимается обычными болеутоляющими. Позже у человека могут начаться проблемы со зрением. Еще один типичный признак – кровоизлияния и синяки на коже не в месте прививки. Пациентам, заметившим у себя любой из этих признаков, необходимо срочно обратиться к врачу. Рекомендации немецкого Общества изучения тромбозов и гемостаза уже разосланы по европейским больницам. Хорошая новость в том, что необходимые медикаменты в обязательном порядке есть во всех средних и крупных госпиталях, так что прогноз для людей, у которых разовьется ТСТМО, дополненный тромбоцитопенией, оказывается благоприятным.